एमपीआई: एलिसिया बोल्ट, पीएचडी

एलिसिया बोल्ट, पीएचडी फार्मेसी कॉलेज में सहायक प्रोफेसर हैं। बोल्ट प्रयोगशाला इन विट्रो और विवो मॉडल दोनों का उपयोग करके धातु विष विज्ञान पर केंद्रित है। प्रयोगशाला के वर्तमान शोध हित आणविक तंत्र को निर्धारित करने पर हैं कि कैसे पर्यावरणीय धातुएं ट्यूमर की प्रगति को चारों ओर के ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को लक्षित करके आगे बढ़ा सकती हैं और कैसे मिश्रित धातु के संपर्क से प्रतिरक्षा में शिथिलता आती है। बोल्ट प्रयोगशाला प्राथमिक सेल विभेदन मॉडल और बहु-पैरामीटर प्रवाह साइटोमेट्री के उपयोग में धातु-प्रेरित विषाक्तता और रोग राज्यों को चिह्नित करने के लिए उपकरण के रूप में अत्यधिक अनुभवी है।

परियोजना सारांश

मानव जोखिम में वृद्धि के कारण टंगस्टन एक उभरता हुआ विषैला पदार्थ है, फिर भी मानव स्वास्थ्य जोखिमों के बारे में सीमित ज्ञान है। एक बड़ा शोध अंतर टंगस्टन एक्सपोजर के कैंसरजन्य/ट्यूमरजेनिक जोखिमों के बारे में हमारे ज्ञान की कमी है। महत्वपूर्ण रूप से, विवो अध्ययनों में कुछ सुझाव देते हैं कि टंगस्टन ट्यूमर को बढ़ावा दे सकता है। हालांकि, यह निर्धारित करने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है कि टंगस्टन के संपर्क के कौन से रूप और मार्ग ट्यूमरजेनिसिस और कार्रवाई के अंतर्निहित सेलुलर / आणविक तंत्र को चला सकते हैं। प्रायोगिक रेडियोथेरेपी के बाद स्तन कैंसर के रोगियों के टंगस्टन के आकस्मिक संपर्क ने हमें आक्रामक ऑर्थोटोपिक स्तन कैंसर माउस मॉडल का उपयोग करके एक पशु अध्ययन आयोजित करके स्तन कैंसर की प्रगति और मेटास्टेसिस पर टंगस्टन की भूमिका की जांच करने के लिए प्रेरित किया। ओरल टंगस्टेट एक्सपोजर ने फेफड़ों में स्तन कैंसर मेटास्टेसिस को बढ़ाया और मेटास्टेटिक साइट पर वृद्धि में वृद्धि हुई। दिलचस्प बात यह है कि टंगस्टन-वर्धित मेटास्टेसिस ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में बढ़े हुए स्ट्रोमा से जुड़ा था, महत्वपूर्ण रूप से, कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) जो ट्यूमर की प्रगति को चलाने के लिए जाने जाते हैं। हमारे शोध ने पहली बार टंगस्टन-वर्धित ट्यूमर को बढ़ावा देने के लिए कार्रवाई के एक संभावित सेलुलर तंत्र की पहचान की। हालाँकि, इस जटिल प्रक्रिया में CAF की क्या भूमिका है, यह स्पष्ट किया जाना बाकी है। यह प्रस्ताव स्तन कैंसर को बढ़ावा देने के लिए ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को कब और कैसे लक्षित करता है, इसकी जांच के लिए एक उपन्यास, एकीकृत दृष्टिकोण का उपयोग करेगा। एआईएम 1 मैं मूल्यांकन करूंगा कि कैसे टंगस्टन के विभिन्न रूप (मौखिक टंगस्टन, इनहेल्ड टंगस्टन कार्बाइड और इम्प्लांटेशन टंगस्टन धातु के टुकड़े) स्तन कैंसर की प्रगति को दीक्षा से मेटास्टेसिस तक प्रभावित करने के लिए ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को लक्षित करते हैं। मैं यह निर्धारित करने के लिए अपने प्रारंभिक निष्कर्षों का विस्तार करूंगा कि कैसे टंगस्टन के विभिन्न रूप स्तन कैंसर के विकास, वृद्धि और मेटास्टेसिस को फेफड़े, यकृत, हड्डी और मस्तिष्क सहित कई साइटों पर बदलते हैं। एआईएम 2, मैं इन विट्रो में टंगस्टन एक्सपोजर के बाद सीएएफ सक्रियण को मापूंगा। मैं निम्नलिखित प्रश्नों को संबोधित करूंगा। क्या टंगस्टन स्ट्रोमल अग्रदूतों से CAF सक्रियण बढ़ा सकता है? क्या टंगस्टन-उजागर सीएएफ ट्यूमर सेल आक्रमण, विकास और प्रतिरक्षा सेल भर्ती को बढ़ाते हैं? और, सीएएफ सक्रियण और/या भर्ती को बढ़ाने के लिए टंगस्टन ट्यूमर सेल संकेतों को बदल देता है? अंत में, एआईएम 3 में मैं विवो मॉडल में मेटास्टेसिस को बढ़ाने के लिए टंगस्टन-परिवर्तित सीएएफ के प्रभाव का परीक्षण करूंगा। मैं यह निर्धारित करूंगा कि क्या टंगस्टन-परिवर्तित सीएएफ निम्नलिखित प्रश्नों के उत्तर देकर फेफड़ों के क्षेत्र में मेटास्टेसिस और वृद्धि को बढ़ावा देते हैं। फेफड़े के आला में टंगस्टन-वर्धित सीएएफ का स्रोत क्या है? क्या टंगस्टन-एक्सपोज़्ड ट्यूमर-असर वाले चूहों के फेफड़े के स्थान से सीएएफ में एक परिवर्तित साइटोकाइन/केमोकाइन प्रोफ़ाइल होती है? और, सीएएफ टंगस्टन-वर्धित फेफड़े के मेटास्टेसिस के महत्वपूर्ण मध्यस्थ हैं? इस प्रस्ताव को पूरा करने से टंगस्टन के हमारे विष विज्ञान संबंधी ज्ञान का विस्तार होगा, यह निर्धारित करने के लिए कि टंगस्टन के विभिन्न रूप स्तन कैंसर की प्रगति को कैसे प्रभावित करते हैं और टंगस्टन-वर्धित स्तन ट्यूमरजेनिसिस में ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट, विशेष रूप से सीएएफ की भूमिका को परिभाषित करते हैं।

एमपीआई: ज़िक्सी झोउ, पीएचडी

Xixi झोउ, पीएचडी फार्मेसी कॉलेज में सहायक प्रोफेसर हैं। झोउ लैब मुख्य रूप से 1) आर्सेनाइट से प्रेरित विष विज्ञान और कार्सिनोजेनेसिस के आणविक तंत्र, 2) कैंसर के विकास में ऑक्सीडेटिव/नाइट्रोसेटिव तनाव और प्रोटीन ऑक्सीकरण/नाइट्रोसेशन की भागीदारी, और 3) मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एमएस)-आधारित प्रोटिओमिक विश्लेषण में रुचि रखता है। धातु-प्रोटीन इंटरैक्शन के लिए।

परियोजना सारांश

कई मानव स्वास्थ्य समस्याओं के बढ़ते जोखिम के लिए आर्सेनिक एक प्रमुख कारक है, जिसमें यकृत, मूत्र पथ, त्वचा और फेफड़े के कैंसर शामिल हैं, जिनमें फेफड़ों का कैंसर कैंसर मृत्यु दर का प्रमुख कारण है। पार्टिकुलेट आर्सेनिक ट्रायऑक्साइड (पीएटीओ) को अक्सर एम्बिएंट पार्टिकुलेट मैटर (पीएम) के एक घटक के रूप में देखा जाता है, विशेष रूप से सतही खदान स्थलों और टेलिंग पाइल्स से उत्पन्न धूल में, जो दोनों दक्षिण-पश्चिमी अमेरिका में आम हैं। घुलनशील आर्सेनाइट अंतर्ग्रहण और कम घुलनशीलता पाटो इनहेलेशन दोनों फेफड़ों के कैंसर के विकास के जोखिम को बढ़ाते हैं। हालांकि पीएटीओ इनहेलेशन फेफड़े के कैंसरजनन के लिए अधिक प्रासंगिक एक जोखिम मार्ग है, लेकिन पेटो के जैविक प्रभाव की जांच करने वाले बहुत कम अध्ययन हैं। इसके अलावा, आर्सेनिक से प्रेरित फेफड़े के कार्सिनोजेनेसिस के अंतर्निहित आणविक तंत्र अज्ञात रहते हैं। घुलनशील आर्सेनिक के कार्सिनोजेनिक गुणों की खोज करने वाले पिछले अध्ययन, पीएटीओ इनहेलेशन से जुड़े मानव स्वास्थ्य जोखिमों को काफी कम कर सकते हैं। इस कार्य का दीर्घकालिक लक्ष्य जोखिम मूल्यांकन के लिए मात्रात्मक जानकारी प्रदान करना और मानव आबादी में साँस के कण आर्सेनिक के प्रतिकूल स्वास्थ्य प्रभावों की रोकथाम की सुविधा प्रदान करना है। वर्तमान प्रस्ताव का उद्देश्य पेटो एक्सपोजर के कैंसरजन्य तंत्र को स्पष्ट करना है। हमारे प्रारंभिक निष्कर्षों से पता चलता है कि एक ही एकाग्रता पर, पेटो काफी अधिक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) उत्पन्न करता है और घुलनशील आर्सेनिक की तुलना में अधिक डीएनए क्षति पैदा करता है। इस प्रकार, हम अनुमान लगाते हैं कि पार्टिकुलेट आर्सेनिक में ऑक्सीडेटिव तनाव के संयोजन प्रभावों के माध्यम से घुलनशील आर्सेनिक की तुलना में फेफड़े के कार्सिनोजेनेसिस को उत्तेजित करने की अधिक क्षमता होती है; डीएनए क्षति और डीएनए मरम्मत निषेध। इसके अलावा, हमारे प्रारंभिक परिणाम पहली बार पुष्टि करते हैं कि पर्यावरणीय रूप से प्रासंगिक स्तर पर आर्सेनिक के संपर्क में जीनोम पर दैहिक उत्परिवर्तन का एक अनूठा स्पेक्ट्रम उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त है। वर्तमान प्रस्ताव का उद्देश्य पारस्परिक प्रक्रियाओं और बाद की परिचालन मरम्मत प्रक्रियाओं के रीडआउट के रूप में पीएटीओ जोखिम से उत्पन्न होने वाले पारस्परिक हस्ताक्षरों का विश्लेषण करना है। इसके लिए, हम निम्नलिखित विशिष्ट उद्देश्यों का प्रस्ताव करते हैं: उद्देश्य 1: आरओएस प्रेरण और ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति के संदर्भ में पीएटीओ की उच्च क्षमता का आकलन करना। उद्देश्य 2: पीएटीओ एक्सपोजर और डीएनए मरम्मत तंत्र के पारस्परिक हस्ताक्षर का विश्लेषण करने के लिए डीएनए बाध्यकारी अनुक्रम विशिष्टता जैसे डीएनए मरम्मत प्रोटीन जैसे PARP-1 में परिवर्तन शामिल हैं। उद्देश्य 3: परिवर्तन से जुड़े प्रोटीन-कोडिंग जीन पर उत्परिवर्तन और विलोपन की पहचान करने के लिए संपूर्ण एक्सोम सीक्वेंसिंग (WES) का उपयोग करके फेफड़े के उपकला कोशिकाओं में क्रोनिक पार्टिकुलेट आर्सेनिक एक्सपोजर के परिवर्तन और उत्परिवर्तन प्रभाव का मूल्यांकन करना। इन उद्देश्यों को सफलतापूर्वक पूरा करने से ऑक्सीडेटिव तनाव, डीएनए क्षति और डीएनए मरम्मत अवरोध की सहक्रियात्मक क्रियाओं सहित सेल विशिष्ट उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षरों और उनके कारणों की पहचान करके पार्टिकुलेट आर्सेनिक-प्रेरित फेफड़े कार्सिनोजेनेसिस के बारे में हमारे वैज्ञानिक ज्ञान में सुधार होगा।

एमपीआई: जियांग ज़ू, पीएचडी

जियांग ज़ू, पीएचडी जैव रसायन और आणविक जीव विज्ञान विभाग में सहायक प्रोफेसर हैं। उनकी प्रयोगशाला सूजन आंत्र रोग (आईबीडी) और कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) के लिए आणविक तंत्र का अध्ययन करने पर केंद्रित है। वह सेल लाइनों और एंटरोइड संस्कृतियों, माउस मॉडल, रोगी ऊतकों और आणविक और जैव रासायनिक पद्धतियों की एक विस्तृत श्रृंखला का उपयोग करता है। उनके शोध का दीर्घकालिक लक्ष्य यह समझना है कि सूक्ष्म पोषक तत्व, विशेष रूप से लोहा, मैक्रोन्यूट्रिएंट्स और आंतों की कोशिकाओं के साथ कैसे बातचीत करते हैं और इस ज्ञान का लाभ उठाने के लिए प्रणालीगत पोषक तत्व होमियोस्टेसिस को बदले बिना कोलाइटिस और कोलोरेक्टल कैंसर के इलाज के लिए उपन्यास चिकित्सा विज्ञान विकसित करना है।

परियोजना सारांश

कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) अमेरिका में कैंसर से संबंधित मौत का तीसरा प्रमुख कारण है। उपचार में सुधार के लिए सीआरसी विकास के तंत्र को समझना आवश्यक है। चूहों और मनुष्यों दोनों में बढ़े हुए टिशू आयरन बढ़े हुए कोलन ट्यूमरजेनिसिस से जुड़े हैं। हालांकि, बृहदान्त्र कार्सिनोजेनेसिस में लोहा कैसे योगदान देता है, इसके सटीक तंत्र अभी भी स्पष्ट नहीं हैं। संभावित नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों को उजागर करने के लिए सामान्य और कैंसर कोशिकाओं के बीच चयापचय अंतर से पूछताछ की जा रही है। कई ट्यूमर कोशिकाएं ग्लूकोज की खपत, ग्लूटामाइन चयापचय और न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण में वृद्धि दर्शाती हैं। यह प्रस्ताव केंद्रीय परिकल्पना का परीक्षण करेगा कि लोहे से संचालित सेलुलर मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग डीएनए संश्लेषण और कोलन ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा देता है। यह परिकल्पना निम्न पर आधारित है: 1) आयरन सप्लीमेंट बढ़ता है, जबकि डीफेरोक्सामाइन (डीएफओ) द्वारा आयरन का केलेशन रोगी-व्युत्पन्न सीआरसी कॉलोनोइड्स के विकास और कोशिका प्रसार को रोकता है; 2) उच्च लौह आहार के साथ चूहों का इलाज करना बढ़ जाता है, जबकि कम लौह आहार कोलन ट्यूमर बहुलता, घटना और प्रगति को कम करता है; 3) चयापचय विश्लेषण से पता चलता है कि अतिरिक्त लौह हाइपोक्सिया-स्वतंत्र "वारबर्ग-जैसे प्रभाव" को बढ़ावा देने और कॉलोनोइड्स में पेंटोस फॉस्फेट मार्ग को बढ़ावा देकर ग्लूकोज-उत्तेजित न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण को प्रभावित करता है; 4) डीएफओ द्वारा लोहे के प्रतिबंध से ग्लूटामाइन का संचय होता है और कोलोनोइड्स में न्यूक्लियोटाइड बायोसिंथेसिस मार्ग में मेटाबोलाइट्स में कमी आती है। इन अवलोकनों के आधार पर, प्रस्ताव निम्नलिखित तीन विशिष्ट उद्देश्यों का परीक्षण करेगा: 1) उस तंत्र को परिभाषित करें जिसके द्वारा अतिरिक्त लोहा सीआरसी में ग्लूकोज-उत्तेजित डीएनए जैवसंश्लेषण को प्रभावित करता है; 2) सीआरसी में ग्लूटामाइन-निर्भर न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण पर लौह प्रतिबंध के प्रभाव का अध्ययन करें; 3) लौह-विनियमित न्यूक्लियोटाइड चयापचय और सीआरसी में डीएनए पोलीमरेज़ की भूमिका की विशेषता। हम अत्यधिक क्लिनिक-प्रासंगिक सीआरसी रोगी-व्युत्पन्न कॉलोनोइड संस्कृति, चयापचय विश्लेषण और विभिन्न पशु मॉडल का उपयोग करेंगे। उपरोक्त उद्देश्यों को पूरा करने से ट्यूमर के प्रसार को सुविधाजनक बनाने के लिए न्यूक्लियोटाइड को संश्लेषित करने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं को लोहे के संकेत के लिए कैसे अनुकूलित किया जाता है, इसके लिए सटीक आणविक तंत्र प्रदान करेगा। ये अध्ययन हमारे ज्ञान के अंतर को भरेंगे कि लोहा सीआरसी वृद्धि और प्रगति को कैसे नियंत्रित करता है।