मेरी प्रयोगशाला का ध्यान आणविक तंत्र पर है जो मानव डायबिटिक रेटिनोपैथी के विभिन्न फेनोटाइप के रोगजनन और विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। संपूर्ण एक्सोम सीक्वेंसिंग अध्ययनों और रोगियों के अच्छी तरह से सामंजस्यपूर्ण फेनोटाइपिक विश्लेषणों और उपयुक्त नियंत्रणों को मिलाकर, हम डायबिटिक रेटिनोपैथी जैसी जटिल बीमारी का अध्ययन कर रहे हैं। सेल संस्कृतियों और पशु मॉडल का उपयोग करते हुए, हम रेटिना सेल प्रकार एस, संवहनी और गैर-संवहनी द्वारा जीन नियामक मार्ग और नेटवर्क विकसित करने की योजना बना रहे हैं, जिससे मधुमेह संबंधी रेटिनोपैथी के उपचार के लिए उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियां विकसित होंगी। हमारा लक्ष्य डायबिटिक रेटिनोपैथी के आनुवंशिक तंत्र को समझने के लिए नए आनुवंशिक रूपों और प्रोटीन की पहचान करना है, और उपन्यास बायोमार्कर, बेहतर चिकित्सा विज्ञान और सटीक दवा के विकास में मदद करना है।
मधुमेह की अवधि मधुमेह संबंधी रेटिनोपैथी (डीआर) की प्रगति के लिए सबसे मजबूत भविष्यवक्ता है, हालांकि कुछ मधुमेह रोगी मधुमेह की लंबी अवधि के बावजूद डीआर बिल्कुल भी विकसित नहीं करते हैं, या बहुत हल्के डीआर विकसित नहीं करते हैं। इसी तरह, सभी मधुमेह रोगी डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा (डीएमई), या प्रोलिफेरेटिव डायबिटिक रेटिनोपैथी (पीडीआर) के दृष्टि-धमकी वाले फेनोटाइप विकसित नहीं करते हैं। इसके अलावा, डीएमई में एंटी-वीईजीएफ (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर) दवाओं की प्रतिक्रिया परिवर्तनशील है, केवल 30-40% रोगियों ("अच्छे प्रतिसादकर्ता") ने उपचार के लिए अच्छी प्रतिक्रिया दी है। डीआर के फेनोटाइप में परिवर्तनशीलता और डीएमई में एंटी-वीईजीएफ उपचार प्रतिक्रिया आनुवंशिक कारकों के लिए एक संभावित भूमिका का सुझाव देती है। आज तक, आनुवंशिक अध्ययन - लिंकेज विश्लेषण, उम्मीदवार जीन, और जीनोम-वाइड एसोसिएशन (जीडब्ल्यूएएस) - और डीआर के गैर-आनुवंशिक अध्ययनों को सीमित सफलता मिली है। एक अच्छी तरह से परिभाषित, चिकित्सकीय रूप से समर्थित फेनोटाइपिक रणनीति का उपयोग करते हुए, हम वर्तमान में डीआर प्रगति, या संरक्षण में दुर्लभ आनुवंशिक वेरिएंट की भूमिका और डीएमई में एंटी-वीईजीएफ प्रतिक्रिया को बेहतर ढंग से समझने के लिए डीआरजेन अध्ययन कर रहे हैं। हमारे सहयोगी हार्वर्ड के जोसलिन डायबिटीज सेंटर और अल्बुकर्क की भारतीय स्वास्थ्य सेवा (आईएचएस) हैं। हम मानव जीनोम के संपूर्ण कोडिंग क्षेत्रों को व्यवस्थित रूप से खोजने के लिए संपूर्ण एक्सोम सीक्वेंसिंग (WES) का उपयोग कर रहे हैं ताकि DR संवेदनशीलता जीन और वेरिएंट का पता लगाया जा सके जिन्हें पारंपरिक GWAS या लिंकेज विश्लेषण के माध्यम से पहचाना नहीं जा सकता है।
प्रारंभिक मधुमेह रेटिनोपैथी के लक्षणों में से एक रक्त-रेटिनल बाधा का टूटना है, अर्थात् मानव रेटिना में पेरीसाइट हानि। मधुमेह के प्रायोगिक जानवरों में, पेरिसाइट "ड्रॉपआउट" में पेरिसाइट डिटेचमेंट और माइग्रेशन का उपन्यास तंत्र शामिल होता है जो डायबिटिक रेटिना में देखे गए पेरिसाइट नुकसान का अग्रदूत हो सकता है। डायबिटिक रेटिनोपैथी के शुरुआती चरणों में "पेरीसाइट डिसफंक्शन" के परिणामस्वरूप एंडोथेलियल कोशिकाओं और पेरिसाइट्स की शारीरिक बातचीत में संशोधन होता है और एंडोथेलियल पारगम्यता बाधा को विनियमित करने के लिए पेरीसाइट्स की क्षमता होती है। पेरीसाइट-एंडोथेलियल इंटरैक्शन का समर्थन करने में पीडीजीएफ, टीजीएफ-β और एंजियोपोइटिन की परिभाषित भूमिकाओं के अलावा, अतिरिक्त कारक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं जो रेटिना को प्रभावित करने वाले रोगों में बदल सकते हैं। वर्तमान में, हम मधुमेह के जानवरों से पृथक पेरिसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं के ट्रांसक्रिपटामिक प्रोफाइल की जांच कर रहे हैं। हमारे आरएनए ट्रांसक्रिपटामिक कार्य ने डायबिटिक रेटिनोपैथी में संवहनी कोशिका संपर्क और कार्य के नियमन में पेरीसाइट्स में प्रासंगिक जीन की भूमिका में अंतर्दृष्टि प्रदान की है। यह काम दृष्टि-धमकाने वाले डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा रोगियों के लिए बेहतर चिकित्सीय रणनीति विकसित करने में हमारी मदद करेगा।
हमारे हाल के काम ने पता लगाया कि डायबिटिक रेटिनोपैथी में रक्त-रेटिनल बाधा के परिवर्तन में सूजन कैसे बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। सूजन कैस्केड रेटिना में मोनोसाइट तस्करी और मधुमेह में माइक्रोग्लियल सक्रियण के साथ सेट होता है। इस कैस्केड में केमोकाइन्स (जैसे CCl2, CCL5) महत्वपूर्ण खिलाड़ी हैं, क्योंकि उनका स्तर प्रारंभिक डायबिटिक रेटिनोपैथी में काफी बढ़ जाता है। नॉक-आउट चूहों और औषधीय दृष्टिकोणों का उपयोग करके, हमने केमोकाइन अवरोधकों की रणनीति को स्थापित किया है ताकि रेटिना के संवहनी रिसाव में वृद्धि को रोका जा सके जैसा कि प्रारंभिक मधुमेह में देखा गया है। हमने आगे पता लगाया कि कैथेप्सिन डी एक संभावित मध्यस्थ के रूप में बढ़ी हुई रेटिना एंडोथेलियल पारगम्यता में है। इसके अलावा, हमारी टीम ने पहली बार बीआरबी के परिवर्तन और केमोकाइन्स के साथ इसकी बातचीत में एंजियोपोइटिन -2 (आंग -2) की भूमिका पर जोर दिया है। हमारे शोध कार्य के आधार पर, डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा और मैकुलर डिजनरेशन रोगियों में Ang-2 मार्ग को लक्षित करने वाले कई नैदानिक परीक्षण वर्तमान में चल रहे हैं।
मेरे पहले के काम ने रेटिना और कोरॉइडल एंजियोजेनेसिस में मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) और यूरोकाइनेज जैसे प्रोटीन की भूमिका को संबोधित किया। हमने पहली बार रेटिना में एंजियोजेनेसिस प्रक्रिया के दौरान कोशिका प्रवास में इन एंजाइमों की भूमिका स्थापित की। हमने एमएमपी और यूरोकाइनेज के विशिष्ट अवरोधकों का उपयोग करते हुए उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियां भी पाईं जो पशु मॉडल में रेटिना एंजियोजेनेसिस को सफलतापूर्वक दबा सकती हैं। हमने आगे डायबिटिक रेटिनोपैथी में रक्त-रेटिनल बाधा के परिवर्तन में प्रोटीन की भूमिका का पता लगाया। इन एंजाइमों को मधुमेह में रेटिना के ऊतकों में काफी ऊंचा किया गया था जैसा कि पशु मॉडल में दिखाया गया है। हमारे काम ने पहली बार दिखाया कि ये एंजाइम मधुमेह में रेटिना वाहिकाओं में सेल-सेल जंक्शनों को नीचा दिखाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इस काम ने रेटिनल एंजियोजेनेसिस के उपचार में प्रोटीनएज़ इनहिबिटर के विकास पर जोर दिया और डायबिटिक रेटिनोपैथी में पारंपरिक एंटी-वीईजीएफ एजेंटों के अलावा इन दवाओं के संभावित नए वर्ग के अवरोधकों के रूप में रेटिना संवहनी पारगम्यता और इन दवाओं के उपयोग को रोकने के लिए।
एक नैदानिक अन्वेषक के रूप में, मैं ईडीआईसी (मधुमेह हस्तक्षेप और जटिलताओं की महामारी विज्ञान) जैसे नैदानिक परीक्षणों में भाग लेने में शामिल रहा हूं, इसके परिणामों का विश्लेषण करता हूं और ईडीआईसी की लेखन समिति के सदस्य के रूप में अध्ययन परिणामों के लेखन में शामिल हूं। इस काम ने डायबिटिक रेटिनोपैथी की प्रगति को धीमा करने में सख्त रक्त शर्करा नियंत्रण के महत्व को जोरदार ढंग से दिखाया है। गहन इंसुलिन थेरेपी टाइप 1 मधुमेह के रोगियों में ओकुलर सर्जरी के दीर्घकालिक जोखिम को कम करती है। हमने डायबिटिक रेटिनोपैथी (READ-2, RIDE/RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE) में फार्माकोलॉजिकल दृष्टिकोण के साथ कई नैदानिक परीक्षणों में भी भाग लिया है।
मधुमेह संबंधी धब्बेदार शोफ के साथ प्रतिभागियों में फरीसीमैब (आरओ6867461) की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए एक अध्ययन
उद्देश्य: यह अध्ययन डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा (डीएमई) वाले प्रतिभागियों में हर 8 सप्ताह (Q8W) में एक बार एफलिबरसेप्ट की तुलना में 8-सप्ताह के अंतराल पर या उपचार की शुरुआत के बाद प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट फारिसिमैब की प्रभावकारिता, सुरक्षा और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करेगा।
प्रायोजक: हॉफमैन-ला रोश
मुख्य जाँचकर्ता: अरूप दास, एमडी, पीएचडी
नैदानिक समन्वयक: मारिजा ज़िमकुटे
टाइप 2 मधुमेह वाले विषयों में मधुमेह संबंधी रेटिनोपैथी पर सेमाग्लूटाइड के दीर्घकालिक प्रभाव।
उद्देश्य: इसका उद्देश्य प्लेसबो की तुलना में सेमाग्लूटाइड के साथ उपचार के दीर्घकालिक प्रभावों का आकलन करना है, दोनों को मानक देखभाल में जोड़ा गया है, मधुमेह रेटिनोपैथी के विकास और टी 2 डी वाले विषयों में प्रगति पर।
प्रायोजक: नोवो नॉर्डिस्क
अन्वेषक: अरूप दास, एमडी, पीएचडी; प्राथमिक अन्वेषक: मार्क बर्ज, एमडी
नैदानिक समन्वयक: मारिजा ज़िमकुटे
रानीबिज़ुमाब के साथ पोर्ट डिलीवरी सिस्टम के लिए विस्तार अध्ययन।
उद्देश्य: यह अध्ययन नव संवहनी उम्र से संबंधित धब्बेदार अध: पतन (एनएएमडी) वाले प्रतिभागियों में लगभग 100 सप्ताह के लिए हर 24 सप्ताह (Q24W) में रिफिल के साथ रैनिबिज़ुमैब 144 मिलीग्राम / एमएल के साथ पोर्ट डिलीवरी सिस्टम (पीडीएस) की दीर्घकालिक सुरक्षा और सहनशीलता का मूल्यांकन करेगा। जिन्होंने या तो चरण II का अध्ययन GX28228 या चरण III का अध्ययन GR40548 पूरा कर लिया है।
प्रायोजक: हॉफमैन-ला रोश
प्राथमिक अन्वेषक: ब्रायन एंगल, एमडी
नैदानिक समन्वयक: मारिजा ज़िमकुटे
मधुमेह निवारण कार्यक्रम के परिणाम अध्ययन
उद्देश्य: एक बहु-केंद्रीय नैदानिक परीक्षण जो बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता की उपस्थिति के कारण उच्च जोखिम वाली आबादी में टाइप 2 मधुमेह के विकास को रोकने या देरी करने के लिए एक गहन जीवनशैली हस्तक्षेप या मेटफॉर्मिन की प्रभावकारिता की जांच करता है।
प्रायोजक: राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एनआईएच)
अन्वेषक: अरूप दास, एमडी, पीएचडी; प्राथमिक अन्वेषक: डेविड शैड, एमडी
नैदानिक समन्वयक: जेने कैनेडी, RN
मधुमेह के हस्तक्षेप और जटिलताओं की महामारी विज्ञान
उद्देश्य: यह मधुमेह नियंत्रण और जटिलता परीक्षण (डीसीसीटी) में अध्ययन किए गए उसी समूह का राष्ट्रीय दीर्घकालिक अनुवर्ती अध्ययन है। इस अध्ययन के स्वयंसेवकों को टाइप 1 मधुमेह है। ईडीआईसी इन प्रतिभागियों का यह पता लगाने के लिए अनुसरण करता है कि क्या गहन चिकित्सा रेटिनोपैथी, नेफ्रोपैथी और न्यूरोपैथी के लिए जोखिम में कमी प्रदान करती है।
प्रायोजक: राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एनआईएच); नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ डायबिटीज एंड डाइजेस्टिव एंड किडनी डिजीज (NIDDK)
मुख्य जाँचकर्ता: डेविड शैडे, एमडी
अन्वेषक: अरूप दास, एमडी, पीएचडी
नैदानिक समन्वयक: जेने कैनेडी, RN