विशिष्ट उद्देश्य 1- मूल्य और प्रयास की तुलना करके, एमएसटीबीआई में उदासीनता के अंतर्निहित तंत्र को स्पष्ट करना
उदासीन एमएसटीबीआई रोगियों, गैर-उदासीन एमएसटीबीआई रोगियों और के बीच कार्य एफएमआरआई के दौरान गणना
स्वस्थ नियंत्रण प्रतिभागी (एचसी)। फ्रंटल सिस्टम के माध्यम से एमएसटीबीआई रोगियों की उदासीनता की जांच की जाएगी
व्यवहार स्केल (FrSBe)22, msTBI4 में उदासीनता के लक्षणों के प्रति इसकी संवेदनशीलता को देखते हुए। एन=30 एमएसटीबीआई रोगियों के साथ
नैदानिक उदासीनता, एन=30 कम उदासीनता वाले मरीज़, और एन=42 एचसी को भर्ती किया जाएगा। एक "मल्टी-आर्म बैंडिट" प्रतिमान
सीखने और निर्णय लेने पर एनआईएमएच अनुभाग द्वारा विकसित का उपयोग मूल्य गणना23 को परखने के लिए किया जाएगा।
ऑक्सफ़ोर्ड यूनिवर्सिटी के कॉग्निटिव द्वारा विकसित एक प्रयास-आधारित निर्णय लेने का प्रतिमान ("एप्पल कार्य")
न्यूरोलॉजी लैब का उपयोग प्रतिभागियों के पुरस्कार प्राप्त करने के प्रयासों में संलग्न होने की इच्छा का आकलन करने के लिए किया जाएगा24। दोनों कार्यों को एफएमआरआई के दौरान प्रशासित किया जाएगा, और प्रेरक न्यूरोसर्किट की सक्रियता की जांच की जाएगी।
परिकल्पना 1ए. उदासीन एमएसटीबीआई रोगी मूल्य-निर्देशित निर्णय लेने में अक्षमता प्रदर्शित करेंगे
गैर-उदासीन एमएसटीबीआई रोगियों और एचसी के सापेक्ष पुरस्कार के लिए प्रयास में संलग्न होने की इच्छा कम हो गई।
परिकल्पना 1बी-सी. (बी) उदासीन एमएसटीबीआई रोगी बैंडिट कार्य के दौरान एमिग्डाला, स्ट्रिएटम, वीएमपीएफसी, और डीएलपीएफसी की असामान्य भर्ती का प्रदर्शन करेंगे, और (सी) एप्पल कार्य के दौरान गैर-उदासीन एमएसटीबीआई रोगियों के सापेक्ष असामान्य स्ट्रिएटम, पूर्वकाल इंसुला और डीएसीसी भर्ती का प्रदर्शन करेंगे। एच.सी.
विशिष्ट उद्देश्य 2- कार्य एफएमआरआई-निर्देशित टीएमएस का उपयोग करके एचसी में प्रेरक न्यूरोसर्किट को सटीक रूप से संशोधित करना। उद्देश्य 1 से एचसी आंतरायिक थीटा बर्स्ट टीएमएस का उपयोग करके एफएमआरआई-निर्देशित न्यूरोमॉड्यूलेशन प्रयोग को पूरा करेंगे। प्री-टीएमएस एफएमआरआई डेटा का उपयोग डीएलपीएफसी या डीएसीसी में व्यक्तिगत टीएमएस लक्ष्यों की पहचान करने के लिए किया जाएगा, जिसमें एन=21 प्रतिभागियों को डीएलपीएफसी को टीएमएस प्राप्त होगा और एन=21 प्रतिभागियों को डीएसीसी को टीएमएस प्राप्त होगा। इसके बाद प्रतिभागी पोस्ट-टीएमएस एफएमआरआई स्कैन में बैंडिट और एप्पल्स कार्य करेंगे। अनुमानित विश्लेषण आरटीएमएस लक्ष्य साइट (डीएलपीएफसी बनाम डीएसीसी) के एक फ़ंक्शन के रूप में मूल्य और प्रयास सर्किट भर्ती और व्यवहारिक कार्य प्रदर्शन में पूर्व-पश्चात परिवर्तनों के विपरीत होगा।
परिकल्पना 2ए. dlPFC और dACC TMS क्रमशः बैंडिट और एप्पल के कार्य प्रदर्शन को नियंत्रित करेंगे।
परिकल्पना 2बी. डीएलपीएफसी टीएमएस पूरे मूल्य सर्किट (डीएलपीएफसी, एमिग्डाला,) की पोस्ट-टीएमएस भर्ती में वृद्धि करेगा
बैंडिट कार्य के दौरान वेंट्रल स्ट्रिएटम, और वीएमपीएफसी)। परिकल्पना 2सी. टीएमएस के बाद डीएसीसी टीएमएस बढ़ेगा
एप्पल कार्य के दौरान प्रयास सर्किट (पूर्वकाल इंसुला, पृष्ठीय स्ट्रिएटम और डीएसीसी) की भर्ती।
प्रस्तावित कार्य का अपेक्षित परिणाम इस बात की बेहतर समझ होगी कि इसकी पहचान कैसे की जाए और इसका इलाज कैसे किया जाए
प्रेरक न्यूरोसर्किट विकृति एमएसटीबीआई में उदासीनता बढ़ा रही है। इस कार्य का सकारात्मक प्रभाव पड़ेगा क्योंकि, आक्रामक गहन मस्तिष्क उत्तेजना दृष्टिकोण25 के विपरीत, एफएमआरआई-निर्देशित टीएमएस तंत्रिका संबंधी विकारों वाले रोगियों में प्रेरित व्यवहार को सामान्य बनाने के लिए कम जोखिम, उच्च पुरस्कार वाली सटीक चिकित्सा दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है।
विशिष्ट उद्देश्य 1 - सीएसडीएच निकासी और एसडी के बाद पोस्टऑपरेटिव न्यूरोलॉजिकल घाटे के बीच अस्थायी संबंध को चिह्नित करें। हमारे प्रारंभिक आंकड़ों के आधार पर कामकाजी परिकल्पना यह है कि कुछ विषयों में एसडी और पोस्टऑपरेटिव न्यूरोलॉजिकल घाटे का एक समयबद्ध संबंध होगा। हम एसडी का उपयोग करेंगे
यूएनएम और मानक नैदानिक न्यूरोलॉजिकल मूल्यांकन में विकसित रिकॉर्डिंग दृष्टिकोण।
विशिष्ट उद्देश्य 2- एसडी और नैदानिक परिणामों को लक्षित करने वाले सीएसडीएच निकासी के बाद मेमनटाइन के साथ एनएमडीए-आर प्रतिपक्षी का यादृच्छिक परीक्षण करने की व्यवहार्यता का आकलन करें। इस उद्देश्य के लिए कार्यशील परिकल्पना यह है कि सबड्यूरल की नियुक्ति के साथ सीएसडीएच के साथ विषयों को यादृच्छिक बनाना तकनीकी रूप से संभव होगा
एसडी निगरानी के लिए इलेक्ट्रोड। हम एसडी और क्लिनिकल से संबंधित परिणामों का आकलन करके इसे हासिल करेंगे
नतीजे का नाप।
विशिष्ट उद्देश्य 3- सीएसडीएच निकासी के बाद रोगियों में दीर्घकालिक संज्ञानात्मक और व्यवहारिक परिणामों का आकलन करें
प्रारंभिक एसडी घटना से संबंध। कामकाजी परिकल्पना यह है कि सीएसडीएच और एसडी दोनों हैं
बिगड़ा हुआ संज्ञानात्मक प्रदर्शन से जुड़ा हुआ। इसे प्राप्त करने के लिए, हम न्यूरोलॉजिकल और प्रदर्शन करेंगे
सर्जरी के बाद 180 दिनों तक न्यूरोसाइकिएट्रिक परिणाम परीक्षण और एसडी की उपस्थिति के साथ सहसंबंध।
परिकल्पना: Sपूर्ववर्ती विध्रुवण (एसडी) तीव्र व्यवहार और भेद्यता की अवधि का एक प्रमुख अंतर्निहित तंत्र है जो एक कसौटी का पालन करता है।
विशिष्ट उद्देश्य 1: इस परिकल्पना का परीक्षण करना कि विध्रुवण (एसडी) फैलाना हिट के बाद के तीव्र व्यवहार में योगदान देता है। किशोरावस्था के झटके गंभीर चिंता का विषय हैं और विकासशील मस्तिष्क द्वारा भ्रमित हैं। कंसुशन (या हल्के दर्दनाक मस्तिष्क की चोट) को अक्सर न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन के तीव्र लक्षणों द्वारा वर्णित किया जाता है जिसमें सिरदर्द, चक्कर, मतली, भटकाव और / या संज्ञानात्मक घाटे शामिल होते हैं लेकिन चेतना के नुकसान की आवश्यकता नहीं होती है। एक हिलाना के निदान और वसूली के लिए वर्तमान दिशानिर्देश इन क्षणिक लक्षणों पर आधारित हैं। आमतौर पर लक्षण कुछ घंटों या दिनों में ठीक हो जाते हैं, लेकिन ~ 20-30% व्यक्तियों में ऐसे लक्षण होते हैं जो हफ्तों या महीनों तक बने रह सकते हैं। किशोरों को आमतौर पर ठीक होने में अधिक समय लगता है। हालांकि, तीव्र लक्षणों के अंतर्निहित तंत्र और दूसरी हिट की भेद्यता को खराब तरीके से समझा जाता है। यह भरने के लिए एक महत्वपूर्ण अंतर है क्योंकि मस्तिष्क की वसूली और मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए तीव्र चरण के दौरान झटके के लिए प्रभावी उपचार की स्पष्ट कमी है।
विशिष्ट उद्देश्य 2: इस परिकल्पना का परीक्षण करना कि तीव्र चोट का चरण दूसरी हिट की भेद्यता की अवधि से जुड़ा है. बार-बार होने वाले झटके लगातार व्यवहार परिवर्तन, गंभीर संज्ञानात्मक घाटे से जुड़े हुए हैं, और मस्तिष्क विकृति से जुड़े हुए हैं जो क्रोनिक ट्रॉमाटिक एन्सेफेलोपैथी (सीटीई) से जुड़ा हुआ है। चोट के बाद के लक्षण अक्सर बदतर होते हैं और उन व्यक्तियों में लंबे समय तक बने रहते हैं, जिनके पास पहले से चोट का इतिहास रहा है। सेरेब्रल ब्लड फ्लो (सीबीएफ) में बदलाव और मेटाबॉलिक डिसफंक्शन लंबे समय से कंसुशन से जुड़े हैं। यह चिकित्सकीय रूप से माना जाता है कि बाधित सीबीएफ और चयापचय संबंधी शिथिलता की यह अवधि दूसरी हिट के लिए एक बढ़ी हुई भेद्यता से जुड़ी है।
दीर्घकालीन लक्ष्य: मस्तिष्क की हल्की चोटों के बाद मस्तिष्क की रिकवरी में सुधार के लिए रणनीति और उपचार विकसित करने में मदद करना। इसका उद्देश्य न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन के अंतर्निहित तंत्र और किशोर चूहों में चोट लगने के बाद भेद्यता की अवधि की पहचान करना है। हमने और अन्य ने हाल ही में रोमांचक प्रारंभिक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि कॉर्टिकल विध्रुवण की बड़ी धीरे-धीरे फैलने वाली तरंगें एक बंद खोपड़ी की चोट से शुरू होती हैं और सीबीएफ (~ 90 मिनट) में लंबे समय तक कमी के लिए जिम्मेदार होती हैं। हिलाना जैसे लक्षणों में एसडी की भूमिका और दूसरी हिट के लिए भेद्यता वर्तमान में अज्ञात है। प्रस्तावित अध्ययनों के लिए तर्क यह है कि यहां प्राप्त ज्ञान मस्तिष्क की वसूली को बढ़ावा देने के लिए एसडी के ज्ञात परिणामों को लक्षित करने के लिए नए दृष्टिकोणों के लिए एक आधार प्रदान करेगा और मस्तिष्क की चोट के दीर्घकालिक अनुक्रमों को सीमित करेगा जो बहुत आम हैं और अक्सर गंभीर रूप से कमजोर प्रकार की मस्तिष्क की चोट होती है। .
मिर्गी के लिए उत्तरदायी तंत्रिका उत्तेजना का एक चूहा मॉडल
विशिष्ट उद्देश्य 1: मैं यह निर्धारित करूंगा कि मिर्गी के एक विकसित मॉडल में दौरे की गंभीरता को कम करने में आरईएम को बढ़ावा देने वाले मस्तिष्क क्षेत्रों को उत्तेजित करना प्रभावी है या नहीं। हाल के अध्ययनों ने मस्तिष्क क्षेत्रों के एक नेटवर्क की पहचान की है जिसमें प्रायोगिक उत्तेजना आरईएम नींद में तेजी से संक्रमण का कारण बनती है, यदि विषय धीमी-तरंग नींद में है। मैं इन मस्तिष्क क्षेत्रों में से एक को लक्षित करूंगा, चूहा जलाने वाले मॉडल में पेडुनकुलोपोंटिन न्यूक्लियस (पीपीटी) के कोलीनर्जिक न्यूरॉन्स, मेरी कामकाजी परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए कि पीपीटी से थैलेमस तक कोलीनर्जिक सिग्नलिंग कॉर्टिकल एसिंक्रोनस को प्रेरित करते समय जब्त थ्रेसहोल्ड अधिक होते हैं।
विशिष्ट उद्देश्य 2: मैं यह निर्धारित करूंगा कि पीपीटी की पूर्व-जब्ती उत्तेजना मिर्गी में दौरे की गंभीरता को कम कर सकती है या नहीं
सहज बरामदगी से जुड़ा मॉडल। वास्तविक दुनिया के दौरे का अनुमान लगाना अक्सर मुश्किल होता है और इसलिए, इस जब्ती लक्ष्य की अनुवाद क्षमता को प्रेरित करने के लिए एक पुराने मॉडल की आवश्यकता होती है। जब्ती की भविष्यवाणी करने वाले समुदाय ने पिछले पांच वर्षों में बरामदगी और जब्ती संभावित राज्यों की भविष्यवाणी करने में काफी प्रगति की है। मैं अपनी परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए पुरानी फोकल मिर्गी के केनिक मॉडल में जब्ती पूर्वानुमान में अत्याधुनिक लागू करूंगा कि पीपीटी उत्तेजना अनुमानित दौरे को रोक सकती है।
दीर्घकालीन लक्ष्य- मिर्गी के रोगियों के लिए नैदानिक परिणाम में सुधार करना है जो तंत्रिका उत्तेजना प्राप्त कर रहे हैं, इस तरह के उपचार क्यों काम करते हैं, इसकी यंत्रवत समझ को स्पष्ट करके। इस अवलोकन से प्रेरित होकर कि रैपिड-आई मूवमेंट (आरईएम) स्लीप १३,१४ के दौरान सामान्यीकृत दौरे लगभग अनुपस्थित हैं, मेरा उद्देश्य यहां हमारी समझ को आगे बढ़ाना है कि मस्तिष्क क्षेत्रों को कैसे बढ़ावा देना जब्ती प्रसार को प्रभावित करता है। अपने पहले के काम में, मैंने पाया कि जब इनपुट कॉर्टिकल एसिंक्रोनस की पृष्ठभूमि पर आते हैं तो कॉर्टिकल न्यूरॉन्स हिप्पोकैम्पस आउटपुट के प्रति कम प्रतिक्रियाशील होते हैं। REM के दौरान, अधिकांश मस्तिष्क इस अतुल्यकालिक शासन में संचालित होता है जो संभावित रूप से ऐंठन-विरोधी स्थिति को बढ़ावा देता है। मेरी केंद्रीय परिकल्पना यह है कि आरईएम को बढ़ावा देने वाले मस्तिष्क क्षेत्रों को प्रयोगात्मक रूप से संशोधित करके दौरे को रोका जा सकता है। तंत्रिका उत्तेजना क्यों दौरे को फैलने से रोकती है, इसके लिए एक सर्किट-स्तरीय समझ विकसित करके, यह कार्य के विकास का मार्ग प्रशस्त करेगा
अपवर्तक मिर्गी के लिए उपन्यास उपचार जिसमें कॉर्टिकल एसिंक्रोनस की पीढ़ी को एंटीकॉन्वेलसेंट उत्तेजना प्रोटोकॉल के लिए बायोमार्कर के रूप में परीक्षण किया जा सकता है।
आंत-मस्तिष्क अक्ष वृद्ध वयस्कों में पोस्ट-एक्यूट सीओवीआईडी-19 सिंड्रोम का एटियलजि।
परियोजना न्यूरोकॉग्निटिव लक्षणों के उत्पादन में न्यूरोइन्फ्लेमेशन की भूमिका की जांच करेगी जो अक्सर वृद्ध वयस्कों में प्रारंभिक सीओवीआईडी -19 संक्रमण के बाद लंबे समय तक बनी रहती है - एक ऐसी आबादी जो विशेष रूप से तीव्र-चरण और बाद के तीव्र-पश्चात सीओवीआईडी -19 दोनों के प्रति संवेदनशील रही है। सिंड्रोम (पीएसीएस)। ऐसा करने के लिए, हम एक नवीन और अभिनव प्रसार भारित चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी (डीडब्ल्यू-एमआरएस) अनुक्रम का उपयोग करेंगे जो माइक्रोग्लियल सक्रियण के प्रति संवेदनशील हो सकता है। इसके अलावा, हम आंत-मस्तिष्क अक्ष के साथ पीएसीएस के हमारे अप्रत्यक्ष मॉडल के माध्यम से इस तरह के लगातार माइक्रोग्लियल सक्रियण के एटियलजि को स्पष्ट करेंगे, व्यवस्थित रूप से इसके सभी मुख्य घटकों का आकलन करेंगे। हमने इस उच्च-जोखिम/उच्च-इनाम बहु-विषयक परियोजना को संभावित उच्च नैदानिक प्रभाव के साथ पूरा करने के लिए कई क्षेत्रों में विशेषज्ञों की एक प्रतिभाशाली टीम को इकट्ठा किया है - क्योंकि यह आंतों के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से पीएसीएस के तंत्रिका-संज्ञानात्मक लक्षणों के इलाज के रास्ते प्रकट कर सकता है। प्रणालीगत मार्ग. इस अध्ययन के माध्यम से हम बाह्य अनुप्रयोगों को बढ़ावा देने के लिए पायलट डेटा प्राप्त करने की उम्मीद करते हैं।
विशिष्ट उद्देश्य 1- वृद्ध वयस्कों में न्यूरो-पीएसीएस न्यूरोइन्फ्लेमेशन की मात्रा निर्धारित करने और अनुभूति में इसकी भूमिका का आकलन करने के लिए डीडब्ल्यू-एमआरएस का उपयोग करें।
विशिष्ट उद्देश्य 2- वृद्ध वयस्कों में न्यूरोइन्फ्लेमेशन को सुविधाजनक बनाने वाले एंडोटॉक्सिक, आंत और सेरेब्रोवास्कुलर तंत्र की मात्रा निर्धारित करें।
ईईजी रिकॉर्डिंग और पहचान का एक पायलट डेटाबेस का निर्माण आंतरिक रूप से संदर्भित मरीजों के मेडिकल रिकॉर्ड यूएनएमएच व्यापक मिर्गी केंद्र के भीतर
क्रॉस-मरीज तुलना के लिए डेटा को केंद्रीकृत करने से चिकित्सकों को चिकित्सकीय रूप से अपेक्षित मानक वितरण स्थापित करने की अनुमति मिलेगी और यह सुनिश्चित करने के लिए पूर्वव्यापी डेटा खनन की शक्ति मिल सकती है कि क्या व्यक्तिगत उपचार के परिणामों की भविष्यवाणी खोपड़ी और / या इंट्राक्रैनियल ईईजी से प्राथमिकता से की जा सकती है। ऐसे डेटाबेस को बनाने में एक केंद्रीय चुनौती संरक्षित स्वास्थ्य जानकारी की सुरक्षा और गोपनीयता सुनिश्चित करने के लिए इलेक्ट्रॉनिक मेडिकल रिकॉर्ड की पहचान को रद्द करना है। प्राकृतिक भाषा प्रसंस्करण एल्गोरिदम में हाल की प्रगति ने बड़े पैमाने पर पहचान को एक प्रबंधनीय कार्य बना दिया है। इन उपकरणों का उपयोग करते हुए, प्रस्तावित कार्य सार्वजनिक डेटा सेट बनाने के लिए यूएनएमएच व्यापक मिर्गी केंद्र में दर्ज ईईजी संकेतों के बड़े डेटाबेस का लाभ उठाएगा: अंतिम उपचार परिणाम के लिए न्यूरोबायोमार्कर से संबंधित, दौरे की शुरुआत के स्थानीयकरण का शोधन, और दौरे का पता लगाने का विकास और पूर्वानुमान एल्गोरिदम.
पायलट प्रस्ताव चार चरणों में पूरा किया जाएगा:
विशिष्ट उद्देश्य 1- जोखिम प्रबंधन ढांचे का विकास और अनुमोदन।
विशिष्ट उद्देश्य 2- ईईजी डेटा का ओपन-सोर्स डेटा प्रारूप में निर्यात।
विशिष्ट उद्देश्य 3- स्वचालित डी-आइडेंटिफिकेशन और प्राकृतिक भाषा नैदानिक रिपोर्ट का निर्यात।
विशिष्ट उद्देश्य 4- खोजने योग्य MySQL डेटाबेस का निर्माण।
विशिष्ट उद्देश्य 1- Qβ वीएलपी-आधारित द्वारा प्राप्त एंटीबॉडी की विशिष्टता और आत्मीयता पर बढ़ावा का प्रभाव
ऑक्सीकोडोन वैक्सीन। हमारा अनुमान है कि बढ़ावा (दूसरा टीकाकरण) विशिष्टता बढ़ाएगा और
Qβ वीएलपी-आधारित ओपिओइड टीकों द्वारा प्राप्त एंटीबॉडी की बाध्यकारी आत्मीयता। यहां, हम सीधे इसका परीक्षण करेंगे
Qβ वीएलपी-आधारित ओपिओइड टीकों की 1 या 2 खुराक से प्रतिरक्षित चूहों से एंटीबॉडी की तुलना करना। इन चूहों से प्राप्त एंटीबॉडी का मूल्यांकन कॉग्नेट ओपिओइड के लिए विशिष्टता के लिए किया जाएगा, लेकिन अन्य ओपिओइड या दवाओं के लिए नहीं, और कॉग्नेट ओपिओइड के साथ बंधन की ताकत के लिए।
विशिष्ट उद्देश्य 2- क्यूβ वीएलपी-आधारित टीकाकरण के बाद म्यूकोसल एंटीबॉडी प्रतिक्रिया की जांच
ऑक्सीकोडोन वैक्सीन। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि Qβ वीएलपी-आधारित टीके म्यूकोसल एंटीबॉडी प्राप्त कर सकते हैं
प्रतिक्रियाएं. म्यूकोसल एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं ओपिओइड वैक्सीन के लिए महत्वपूर्ण हो सकती हैं, क्योंकि म्यूकोसल के संपर्क में आने से
ओपिओइड (साँस लेना, निगलना, आदि) आम है। Qβ वीएलपी-आधारित ओपिओइड टीकों द्वारा प्राप्त म्यूकोसल एंटीबॉडी प्रतिक्रिया का परीक्षण करने के लिए, हम चूहों को प्रतिरक्षित करेंगे और रक्त के साथ नाक की धुलाई एकत्र करेंगे। एलिसा का उपयोग करके एंटीबॉडी टिटर और आइसोटाइप के लिए इनका मूल्यांकन किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 3- चूहों में प्रभावकारिता अध्ययन. इस उद्देश्य में, हम ओपियोइड-प्रेरित एंटी-नोसिसेप्शन और ओपियोइड ओवरडोज़ के खिलाफ प्रभावकारिता के लिए अपने टीकों का परीक्षण करेंगे। हम दवा-प्रेरित एंटी-नोसिसेप्शन को रोकने के लिए Qβ वीएलपी-आधारित ओपिओइड टीकों की क्षमता की जांच करने के लिए टेल-फ्लिक और हॉट-प्लेट एसेज़ का उपयोग करेंगे। उन्हीं चूहों का उपयोग ओपिओइड के साथ घातक चुनौती से सुरक्षा की जांच के लिए किया जाएगा।
प्रभाव- इस अध्ययन के अंत में, हमारे पास चूहों में हमारे टीकों की प्रभावकारिता के बारे में महत्वपूर्ण जानकारी होगी और हमारे टीकों की प्रतिरक्षात्मकता की अधिक संपूर्ण समझ होगी, जो एनआईएच आर01 अनुदान आवेदन का समर्थन करने के लिए महत्वपूर्ण प्रारंभिक और व्यवहार्यता डेटा प्रदान करेगी जिस पर ध्यान केंद्रित किया जाएगा। हमारे वैक्सीन निर्माण को परिष्कृत करने और दवा-चाहने वाले व्यवहार मॉडल में हमारे टीकों का परीक्षण करने पर।
विशिष्ट उद्देश्य 1- प्रदर्शित करें कि क्या एन-मिथाइल पीपी द्वारा अंतर्जात ZnPP गठन को अवरुद्ध करने से सुधार होता है
तंत्रिका संबंधी परिणाम. हम उस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे जो आईसीएच के बाद उत्पन्न अंतर्जात ZnPP ने फेरोचेलाटेज़ के उत्प्रेरित होने के बारे में सोचा था, एन-मिथाइल पीपी द्वारा फेरोचेलाटेज़ के निषेध से मस्तिष्क क्षति कम हो जाती है और दीर्घकालिक व्यवहार परिणाम में सुधार होता है।
विशिष्ट उद्देश्य 2- प्रदर्शित करें कि क्या वेमुराफेनिब ZnPP गठन और मस्तिष्क क्षति को कम कर सकता है।
हम उस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे जो एफडीए द्वारा अनुमोदित प्रोटीन काइनेज अवरोधक द्वारा फेरोकेलेटेज़ को रोकता है
वेमुराफेनीब ZnPP पीढ़ी को अवरुद्ध करके ICH-प्रेरित मस्तिष्क क्षति को कम कर सकता है।
इन दो विशिष्ट उद्देश्यों को संबोधित करके, हम उम्मीद करते हैं कि हमारा दृष्टिकोण औषधीय रूप से ZnPP को बाधित करेगा
प्रेरित मस्तिष्क क्षति भविष्य के उपचारों के विकास और परिशोधन की अनुमति दे सकती है।
इसके अलावा, इस परियोजना में डिज़ाइन किए गए प्रयोग पुनः प्रस्तुत करने के लिए आवश्यक डेटा प्रदान करेंगे
हमारे RO1 प्रस्ताव का शीर्षक है "अंतर्जात जस्ता प्रोटोपोर्फिरिन गठन और रक्तस्रावी स्ट्रोक में मस्तिष्क की चोट", और विशेष रूप से समीक्षकों की चिंताओं को संबोधित करेगा और अनुदान प्राप्त करने का मौका बढ़ाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य: उद्देश्य 1: प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के भीतर भोले चूहों में न्यूरोनल डेंड्राइट आकारिकी और रीढ़ की घनत्व की विशेषताएँ। व्यापक लक्ष्य पीएई + पीआई के बाद प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स के भीतर होने वाले परिवर्तनों का आकलन करना है। इसलिए, सामान्य विकास का लक्षण वर्णन होना चाहिए। प्रसवोत्तर दिन २८ (पी२८) और पी१०० में, भोले प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स को विच्छेदित किया जाएगा, एफडी रैपिड गोल्गी स्टेन किट के साथ दाग दिया जाएगा, और लीका माइक्रोस्कोप का उपयोग करके, उच्च आवर्धन और जेड-स्टैक छवियां प्राप्त की जाएंगी, इसके बाद इमरिस सॉफ्टवेयर के साथ विश्लेषण किया जाएगा। IMARIS फिलामेंट ट्रेसर के साथ त्रि-आयामी पुनर्निर्माण किया जाएगा, और कुल प्रक्रिया लंबाई, टर्मिनल बिंदुओं की संख्या और शाखा बिंदुओं की संख्या की गणना की जाएगी। इसके अतिरिक्त, IMARIS सॉफ्टवेयर के साथ प्रत्येक डिजीटल सेल पर एक स्वचालित शोल विश्लेषण किया जाएगा। हम अनुमान लगाते हैं कि P28 पर विकासशील प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में एक सघन और जटिल संरचना होगी, जो कि डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन की अवधि, ग्लियाल प्रसार और परिपक्वता के दौरान होने वाले सिनैप्स गठन के कारण होती है। P28 में, हम अनुमान लगाते हैं कि भोले चूहों में छंटाई और परिपक्वता के बाद रीढ़ की हड्डी का घनत्व कम हो जाएगा।
लक्ष्य १.१: परीक्षण करें कि पीएई + पीआई के बाद प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में न्यूरोनल डेंड्राइट आकारिकी और रीढ़ की घनत्व को अकेले पीएई या पीआई की तुलना में बदल दिया जाएगा। प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स बेहद प्लास्टिक है, और विभिन्न दवाओं के संपर्क में आने से सिनैप्टिक परिवर्तन हो सकते हैं। पीएई + पीआई के बाद डेंड्रिटिक लंबाई और जटिलता के साथ-साथ रीढ़ की घनत्व पर प्रभाव ज्ञात नहीं है। जबकि पिछले अध्ययनों ने टर्म शिशुओं की तुलना में प्रीटरम शिशु में कम परिपक्व कॉर्टिकल ऊतक दिखाया है, हम अनुमान लगाते हैं कि P100, PAE और PI में व्यक्तिगत रूप से कम डेंड्रिटिक लंबाई और जटिलता के साथ-साथ रीढ़ की घनत्व में कमी आएगी। जब पीएई + पीआई संयुक्त होते हैं, तो हम एक अद्वितीय हस्ताक्षर के उभरने की उम्मीद करते हैं जिसमें प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स ने परिपक्वता में काफी देरी की है। एकत्र किए जाने वाले मापदंडों में कुल प्रक्रिया की लंबाई, टर्मिनल बिंदुओं की संख्या और शाखा बिंदुओं की संख्या शामिल है। IMARIS सॉफ्टवेयर के उपयोग के साथ एक स्वचालित शोल विश्लेषण किया जाएगा।
साथ में, ये अध्ययन न्यूरोडेवलपमेंट की एक महत्वपूर्ण अवधि के माध्यम से संरचनात्मक, प्रसार और कार्यात्मक मस्तिष्क असामान्यताओं की जांच करेंगे और पीएई + पीआई के लिए विशिष्ट चोट के लिए महत्वपूर्ण अनुवाद संबंधी सुराग प्रदान करेंगे और नैदानिक नैदानिक बायोमार्कर को उपचार और उपचार के विकास में सहायता करने की सुविधा प्रदान करेंगे। इस कमजोर रोगी आबादी।
विशिष्ट उद्देश्य 1: भाषा क्षमताओं में उपचार-प्रेरित सुधारों को मापें।
हम मानते हैं कि सहभागी बेहतर नामकरण और भाषा के उपयोग (यानी, कथा क्षमता, आत्मविश्वास) का प्रदर्शन करेंगे, जिसमें मस्तिष्क की उत्तेजना के बाद अधिक से अधिक स्थायी लाभ होंगे।
विशिष्ट उद्देश्य 2: कनेक्टिविटी को मापें और वाचाघात से पहले और बाद के उपचार को संतुलित करें।
हमारी कामकाजी परिकल्पना यह है कि बढ़ी हुई इंट्रा- और अंतर-गोलार्द्ध कनेक्टिविटी (आराम-राज्य एफएमआरआई के साथ मापा जाता है) और अधिक सामान्यीकृत इंटरहेमिस्फेरिक संतुलन (मात्रात्मक ईईजी के साथ मापा जाता है) वाचाघात उपचार के बाद देखा जाएगा, जिसमें सहायक मस्तिष्क उत्तेजना के बाद अधिक और लंबे समय तक चलने वाले परिवर्तन होंगे। .
विशिष्ट उद्देश्य 3: भाषा के परिणामों और मस्तिष्क की गतिशीलता में परिवर्तन (जैसे, कनेक्टिविटी और संतुलन) के बीच संबंधों की जांच करें।
हम अनुमान लगाते हैं कि भाषा क्षमताओं में अधिक लाभ मस्तिष्क की गतिशीलता में अधिक अनुकूली परिवर्तनों से संबंधित होगा।
विशिष्ट उद्देश्य 1: फोकल सेरेब्रल इस्किमिया के माउस मॉडल में एचपीएसएन के इंट्राकोर्टिकल प्रत्यारोपण के बाद कार्यात्मक वसूली का समय पाठ्यक्रम और परिमाण क्या है? हम इस्केमिक चोट के फोकल फोटोथ्रोम्बोटिक मॉडल में hPSNS प्रत्यारोपण के बाद व्यवहारिक पुनर्प्राप्ति की दर और समय पाठ्यक्रम स्थापित करेंगे। इस्केमिक चोट के एक सप्ताह बाद एचपीएसएन का प्रत्यारोपण किया जाएगा और कई मोटर, संवेदी और इम्यूनोकेमिकल परीक्षणों का उपयोग करके व्यवहार और शारीरिक वसूली का मूल्यांकन किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 2: क्या ट्रांसप्लांट किए गए एचपीएसएन की सक्रियता में वृद्धि से व्यवहारिक सुधार होता है? hPSNs के hannelrhodopsin-2 के माध्यम से ओटोजेनेटिक उत्तेजना का उपयोग यह परीक्षण करने के लिए किया जाएगा कि क्या दर या परिमाण न्जूरी है। इस्केमिक चोट के एक सप्ताह बाद एचपीएसएन का प्रत्यारोपण किया जाएगा और कई मोटर, संवेदी और इम्यूनोकेमिकल परीक्षणों का उपयोग करके व्यवहार और शारीरिक वसूली का मूल्यांकन किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 2: क्या ट्रांसप्लांट किए गए एचपीएसएन की सक्रियता में वृद्धि से व्यवहारिक सुधार होता है? hPSNs के hannelrhodopsin-2 के माध्यम से ओटोजेनेटिक उत्तेजना का उपयोग यह परीक्षण करने के लिए किया जाएगा कि क्या प्रत्यारोपित कोशिकाओं के पुराने आंतरायिक विध्रुवण द्वारा व्यवहारिक पुनर्प्राप्ति की दर या परिमाण को बढ़ाया जाता है।
विशिष्ट उद्देश्य 3: क्या प्रत्यारोपित एचपीएसएन मेजबान से शारीरिक रूप से प्रासंगिक अभिवाही संक्रमण प्राप्त करते हैं? परिधीय संवेदी उत्तेजना के दौरान प्रत्यारोपित न्यूरॉन्स की इन-विवो मल्टी-इलेक्ट्रोड रिकॉर्डिंग का उपयोग करके हम यह निर्धारित करेंगे कि क्या एचपीएसएन सिमुलेशन के दौरान परिवर्तित स्पाइकिंग व्यवहार प्रदर्शित करते हैं जो सामान्य रूप से अंतर्जात कॉर्टिकल सर्किट को सक्रिय करेगा।
विशिष्ट उद्देश्य 1: दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के बाद न्यूरोलॉजिक रिकवरी में सुधार के लिए tDCS के समय और ध्रुवीयता-निर्भर प्रभावशीलता का मूल्यांकन करना। ये प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे कि टीबीआई के एक और तीन सप्ताह बाद शुरू होने वाली उत्तेजना मोटर और संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करती है। एक स्थापित माउस TBI मॉडल (नियंत्रित कॉर्टिकल प्रभाव) का उपयोग करते हुए, हम विभिन्न ध्रुवीयता के दोहराव वाले tDCS उत्तेजना के प्रभावों का आकलन करेंगे, दो और तीन महीने की चोट के बाद के व्यवहार के परिणामों पर TBI के एक सप्ताह या तीन सप्ताह बाद लागू किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 2: यह निर्धारित करने के लिए कि क्या टीडीसीएस दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के बाद अंतर्जात तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं के प्रवासन और भेदभाव को बढ़ाता है। ये प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे कि दोहराव tDCS फोकल चोट के क्षेत्रों में अंतर्जात NSC की भर्ती को नियंत्रित करता है। उत्तेजना के बाद कई समय बिंदुओं पर चूहे की बलि दी जाएगी, और मस्तिष्क वर्गों में स्टीरियोलॉजिकल विश्लेषण द्वारा तंत्रिका स्टेम-व्युत्पन्न कोशिकाओं की संख्या और फेनोटाइप की पहचान की जाएगी।
विशिष्ट उद्देश्य 3: यह निर्धारित करने के लिए कि क्या tDCS दर्दनाक मस्तिष्क की चोट से उबरने के दौरान क्षेत्रीय और सूक्ष्म संवहनी प्रवाह के लंबे समय तक चलने वाले मॉड्यूलेशन को प्रेरित करता है। ये प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे कि दोहराव वाले tDCS पेरी-इन्फार्क्ट क्षेत्र में न्यूरोवस्कुलर युग्मन को संशोधित कर सकते हैं। पुनर्प्राप्ति अवधि के दौरान उत्तेजना के प्रभाव का आकलन करने के लिए, क्रमशः क्षेत्रीय और सूक्ष्म संवहनी प्रवाह परिवर्तनों की पहचान करने के लिए लेजर स्पेकल कंट्रास्ट इमेजिंग और टू-फोटॉन इमेजिंग का उपयोग किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 1: यह जांचने के लिए कि क्या कार्यात्मक ईईजी असामान्यताएं (थीटा बैंड चरण समकालिकता) अर्ध-तीव्र चोट चरण के दौरान संज्ञानात्मक नियंत्रण की सामान्य गड़बड़ी से गुजरती हैं।
Hypothesis 1: संज्ञानात्मक नियंत्रण के दौरान थीटा बैंड चरण समकालिकता एमएमटीबीआई के अर्ध-तीव्र चरण के दौरान कम हो जाएगी, और संज्ञानात्मक नियंत्रण के कई उपायों (जैसे सटीकता और प्रतिक्रिया समय) में खराब प्रदर्शन के साथ सहसंबद्ध होगी।
Hypothesis 2: कार्यात्मक ईईजी असामान्यताएं सफेद पदार्थ के घावों की डिग्री से संबंधित होंगी, जैसा कि डीटीआई द्वारा मूल्यांकन किया गया है, सफेद पदार्थ की असामान्यताओं को कार्यात्मक परिणामों से जोड़ता है।
विशिष्ट उद्देश्य 2: यह जांचने के लिए कि क्या कार्यात्मक ईईजी गतिविधियां चोट के बाद ठीक होने की भविष्यवाणी करती हैं।
Hypothesis 1: संज्ञानात्मक नियंत्रण के दौरान थीटा बैंड चरण तुल्यकालन में एक बहाली 4 महीने की चोट के बाद बेहतर संज्ञानात्मक नियंत्रण वसूली की भविष्यवाणी होगी, जो वसूली का बायोमार्कर प्रदान करेगी।
Hypothesis 2: थीटा बैंड चरण समकालिकता का कार्यात्मक माप संरचनात्मक विकृति के अधिक पारंपरिक उपायों की भविष्य कहनेवाला शक्ति के ऊपर और ऊपर संज्ञानात्मक नियंत्रण में पुनर्प्राप्ति की सीमा का अनुमान लगाएगा।
Hypothesis 3: इन भविष्य कहनेवाला उपायों पर आधारित उपन्यास पैटर्न वर्गीकरण तकनीक नियंत्रण के सापेक्ष रोगियों को वर्गीकृत करने और वसूली की भविष्यवाणी के लिए अलग रोगनिरोधी उपायों (संरचनात्मक, कार्यात्मक, व्यवहारिक) के स्वतंत्र योगदान को परिभाषित करने के लिए उच्च संवेदनशीलता प्रदर्शित करेगी।
विशिष्ट उद्देश्य 1: एमएमटीबीआई में कार्यकारी शिथिलता के लिए टीडीसीएस। इस उद्देश्य में प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे कि एमएमटीबीआई के रोगियों में, लगातार दस कार्यदिवसों के लिए संज्ञानात्मक प्रशिक्षण के साथ समवर्ती बाएं प्रीफ्रंटल एनोडल टीडीसीएस के परिणामस्वरूप नकली उत्तेजना की तुलना में कार्यकारी कार्य में काफी अधिक सुधार होगा। एमएमटीबीआई के 3 महीने से 2 साल बाद संज्ञानात्मक शिकायतों वाले मरीजों को स्थानीय आपातकालीन विभागों और मस्तिष्क चोट क्लीनिकों से भर्ती किया जाएगा।
लक्ष्य १.१: tDCS को कंप्यूटर आधारित संज्ञानात्मक प्रशिक्षण कार्यों के साथ जोड़ा जाएगा जैसे प्रतिक्रिया अवरोध, सेट स्थानांतरण और कार्यशील मेमोरी। कार्यकारी कार्य को उत्तेजनाओं के पहले, तुरंत बाद और एक महीने बाद एनआईएच परीक्षक बल्लेबाज के साथ मापा जाएगा।
लक्ष्य १.१: अभिघातज के बाद के लक्षणों में कमी और जीवन की गुणवत्ता में सुधार की निरंतरता का आकलन छह महीने और एक वर्ष में टेलीफोन साक्षात्कार के माध्यम से कॉमन डेटा एलिमेंट्स इंस्ट्रूमेंट्स के साथ किया जाएगा।
लक्ष्य १.१: चोट की गंभीरता, प्रीमॉर्बिड इंटेलिजेंस और पोस्ट-ट्रॉमैटिक लक्षण बोझ सहित tDCS प्रतिक्रिया के नैदानिक भविष्यवक्ता को रैखिक मिश्रित-मॉडल विश्लेषण के साथ निर्धारित किया जाएगा।
विशिष्ट उद्देश्य 2: एमएमटीबीआई में अवसादग्रस्त लक्षणों के लिए टीडीसीएस। इस उद्देश्य में प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करेंगे कि एमएमटीबीआई के रोगियों में प्रीफ्रंटल एनोडल टीडीसीएस छोड़ दिया गया है, जो नकली उत्तेजना की तुलना में अवसादग्रस्त लक्षणों को काफी कम कर देगा।
उद्देश्य 2.1: उत्तेजना प्रोटोकॉल के पहले, तुरंत बाद और एक महीने बाद एनआईएच सामान्य डेटा तत्वों से स्व-रिपोर्ट उपकरणों और चिकित्सक-प्रशासित पैमाने के माध्यम से अवसाद के लक्षणों के लिए मरीजों का मूल्यांकन किया जाएगा।
लक्ष्य १.१: 6 महीने और एक वर्ष में टेलीफोन साक्षात्कार के माध्यम से अवसादरोधी लाभ की दृढ़ता का आकलन किया जाएगा।
लक्ष्य १.१: टीडीसीएस प्रतिक्रिया के नैदानिक भविष्यवक्ता जैसे चोट की गंभीरता, प्रीमॉर्बिड इंटेलिजेंस और लक्षण बोझ का निर्धारण किया जाएगा। इन लक्ष्यों की पूर्ति से पुराने और दुर्बल करने वाले TBI- संबंधित लक्षणों के उपचार पर एक जबरदस्त नैदानिक प्रभाव पड़ेगा, और tDCS को महत्वपूर्ण नैदानिक समस्या के लिए उपयोग किए जाने वाले एक प्रभावी और सुरक्षित उपकरण के रूप में स्थापित करेगा। भविष्य के अध्ययन इस तकनीक को विभिन्न टीबीआई आबादी के साथ-साथ अन्य समान न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों को परिष्कृत और विस्तारित करने में सक्षम होंगे।
____________________________________________________________________________________________