एंडिकॉट प्रयोगशाला

हम उन जैविक तंत्रों का अध्ययन करते हैं जिनके द्वारा दुर्लभ आनुवंशिक भिन्नताएं कैंसर, मोटापा/मधुमेह, वसायुक्त यकृत रोग और सार्कोपेनिया सहित उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारियों के प्रति प्रतिरोधक क्षमता प्रदान करती हैं। हम इन जानकारियों का लाभ उठाकर सुरक्षित, व्यापक रूप से लागू किए जा सकने वाले उपचार विकसित करना चाहते हैं जो इनके लाभों को दोहरा सकें।

हम वर्तमान में दो लाभकारी लॉस-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं (GHR और जीडीएफ8).

1. जीएचआरडॉक्टरों, वैज्ञानिकों और लोकप्रिय समाचार माध्यमों को हाल ही में इस खोज से हैरानी हुई है कि लारोन सिंड्रोम वाले दुर्लभ व्यक्तियों में (कार्य-हानि उत्परिवर्तन में GHRLS रोगियों में स्वतः कैंसर होने की संभावना लगभग न के बराबर होती है, जबकि उनके निकट संबंधियों (जैसे चचेरे भाई-बहन) में, जो समान पर्यावरणीय परिस्थितियों में रहते हैं, कैंसर की दर सामान्य होती है। यह इस बात को सशक्त रूप से दर्शाता है कि LS मनुष्यों में कैंसर के विकास के प्रति प्रतिरोधक क्षमता का एक आनुवंशिक आधार है, लेकिन LS रोगियों में कैंसर प्रतिरोधक क्षमता उत्पन्न करने वाले कोशिकीय तंत्र अभी तक ज्ञात नहीं हैं। LS रोगियों में कैंसर प्रतिरोधक क्षमता के साथ-साथ वृद्धि हार्मोन (GH)-प्रतिरोधी बौनापन भी होता है। ये लक्षण ghr नॉक आउट (KO) चूहों (LS के लिए मानक चूहा मॉडल) में भी दिखाई देते हैं, जिनमें वयस्क शरीर के आकार में 50% की कमी, कैंसर की कम दर, बेहतर इंसुलिन संवेदनशीलता और सामान्य चूहों की तुलना में जीवनकाल में लगभग 20% की वृद्धि देखी गई है। ये निष्कर्ष एक महत्वपूर्ण प्रश्न प्रस्तुत करते हैं: ghr की हानि के बाद, वे कौन से कोशिकीय और उप-कोशिकीय परिवर्तन हैं जो कैंसरजन्य परिवर्तन की संभावना को कम करते हैं?

हमारे हालिया शोध में हमने पाया है कि तीन प्रकार के लंबे समय तक जीवित रहने वाले और कैंसर-प्रतिरोधी चूहे (जिनमें शामिल हैं) GHR केओस, पौ1फ1 उत्परिवर्तक और PTEN अति-अभिव्यक्ति वाले व्यक्तियों में चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी (CMA) नामक एक अत्यधिक चयनात्मक प्रोटीन पुनर्चक्रण तंत्र का निरंतर सक्रियण होता है। CMA कई कैंसरजनक प्रोटीनों को विघटित करता है और इस प्रकार उनकी प्रचुरता को नियंत्रित करता है, जिनमें CIP2A12, MDM213, उत्परिवर्तक TP5314, TPT115 और HK216 शामिल हैं।

हमने (और अन्य लोगों ने) पाया है कि सीएमए चुनिंदा रूप से प्रोटीओम के एक उपसमूह को निम्नीकृत करके मौलिक एनाबॉलिक प्रक्रियाओं, अर्थात् ग्लाइकोलिसिस, डी नोवो लिपोजेनेसिस, ट्रांसलेशन और साइटोप्लाज्मिक एसिटाइल-कोए के उत्पादन को कम करता है, और ये मार्ग जीएचआर केओ चूहों के यकृत में कम हो जाते हैं।

हमने चैपरोन-मध्यस्थता वाले ऑटोफैगी (सीएमए) से संबंधित मूलभूत प्रश्नों को संबोधित करने के लिए मात्रात्मक प्रोटीओमिक्स, जैव रसायन, सूक्ष्मदर्शी, कोशिका जीव विज्ञान और चूहे के अध्ययन के संयोजन का उपयोग करते हुए एक बहु-अनुशासनात्मक अनुसंधान कार्यक्रम का लाभ उठाया है:

1. अंतःस्रावी, कोशिकीय और उपकोशिकीय स्तरों पर सीएमए को कैसे विनियमित किया जाता है?
2. सीएमए के लक्ष्य क्या हैं, और उनका क्षरण चयापचय, स्वास्थ्य और दीर्घायु को कैसे प्रभावित करता है?

2. जीडीएफ8 (मायोस्टैटिन)मायोस्टैटिन (जीन प्रतीक MSTN) एक परिसंचारी हार्मोन है जो सैटेलाइट कोशिकाओं (मांसपेशी स्टेम कोशिकाओं) के विभाजन और स्व-नवीकरण को रोकता है। इस प्रकार, मायोस्टैटिन व्यायाम के बाद मांसपेशियों के आकार, शक्ति और पुनर्जनन को नकारात्मक रूप से सीमित करता है। मायोस्टैटिन TGFβ परिवार का एक स्रावित लिगैंड है, और इसके परास्रावी और अंतःस्रावी दोनों कार्य होते हैं। MSTN में दुर्लभ वंशानुगत कार्य हानि उत्परिवर्तन वाले मनुष्य, यहां तक ​​कि शिशु अवस्था में भी, असामान्य रूप से मांसल और मजबूत होते हैं, और उनमें कोई प्रमुख हानिकारक लक्षण नहीं दिखते हैं। MSTN में एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता वाले लोग कुछ प्रकार के शक्ति-आधारित पेशेवर खेलों में असमान रूप से अधिक संख्या में पाए जाते हैं। MSTN के लिए विषमयुग्मजी नॉकआउट वाले चूहों में मांसपेशियों का आयतन बढ़ा हुआ होता है, शक्ति अधिक होती है, और वे सामान्य नियंत्रणों की तुलना में 15% अधिक जीवित रहते हैं। समरूप जीन वाले जीन की जीवन अवधि सामान्य होती है, लेकिन वृद्धावस्था में उनमें बेहतर स्वास्थ्य के लक्षण दिखाई देते हैं, जैसे कि हृदय की कार्यक्षमता में सुधार, हृदय की मांसपेशियों में फाइब्रोसिस में कमी, हड्डियों के खनिज घनत्व में वृद्धि और रक्त में इंसुलिन और ग्लूकोज के स्तर में कमी।

हमने एक वायरस-जैसे कण (VLP) का आविष्कार किया है जो उच्च संयोजकता पर अद्वितीय MSTN एपिटोप प्रदर्शित करता है। यह VLP आनुवंशिक रूप से सामान्य चूहों (नर और मादा दोनों) में पूर्ण-लंबाई वाले MSTN प्रोटीन के विरुद्ध प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है, मांसपेशियों की मात्रा बढ़ाता है, पकड़ की शक्ति बढ़ाता है और वसा कम करता है। अमेरिका में पेटेंट के लिए आवेदन किया गया है।