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अनुसंधान

अल्जाइमर रोग (एडी) में प्रतिरक्षा प्रणाली की भूमिका: माइक्रोग्लिया-विशिष्ट न्यूरोइन्फ्लेमेशन और ताऊ विकृति विज्ञान, न्यूरोनल सेल चक्र की घटनाओं और न्यूरोडीजेनेरेशन की प्रेरण

I. माइक्रोग्लिया-विशिष्ट न्यूरोइन्फ्लेमेशन द्वारा अल्जाइमर रोग ताऊ विकृति का विनियमन। सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन ताऊ (एमएपीटी) और न्यूरोडीजेनेरेशन के प्रमुख फिलामेंटस समावेशन एडी सहित कई न्यूरोडीजेनेरेटिव ताओपैथियों की पहचान हैं। यद्यपि इनमें से कई ताओपैथियों की सटीक एटियलजि मायावी बनी हुई है, न्यूरोपैथोलॉजिकल रूप से उन्हें हाइपरफॉस्फोराइलेटेड एमएपीटी, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और सेल डेथ के इंट्रासेल्युलर समुच्चय की विशेषता है।

बढ़ते हुए प्रमाण बताते हैं कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन सीधे न्यूरोडीजेनेरेटिव ताओपैथियों के पैथोफिज़ियोलॉजी में योगदान कर सकता है। हमने हाल ही में सम्मोहक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन, माइक्रोग्लिया के लिए कोशिका-स्वायत्त, ताओपैथी (एचटीएयू) के एक माउस मॉडल में एमएपीटी फास्फारिलीकरण, एकत्रीकरण और व्यवहार हानि को तेज करता है। विशेष रूप से, MAPT विकृति विज्ञान पर माइक्रोग्लियल सक्रियण के प्रभाव को तब बढ़ाया गया जब चूहों में माइक्रोग्लियल-विशिष्ट फ्रैक्टालिन रिसेप्टर, CX3CR1 की कमी थी।

हमने यह भी प्रदर्शित किया कि प्रतिक्रियाशील माइक्रोग्लिया द्वारा जारी इंटरल्यूकिन -1 (IL1) न्यूरोनल IL1 रिसेप्टर (IL1R) और p38 माइटोजेन सक्रिय प्रोटीन किनेज (p38 MAPK) मार्ग को सक्रिय करके प्राथमिक न्यूरॉन्स में MAPT फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। हम वर्तमान में जांच कर रहे हैं कि क्या औषधीय या आनुवंशिक माध्यमों से IL1-p38 MAPK-MAPT मार्ग को अवरुद्ध करने से MAPT विकृति विज्ञान, न्यूरोडीजेनेरेशन अवरुद्ध होगा और ताओपैथी के विभिन्न मॉडलों में संज्ञानात्मक कार्य में सुधार होगा।

द्वितीय. अल्जाइमर रोग न्यूरोनल सेल चक्र घटनाओं के शामिल होने पर माइक्रोग्लिया का सेल-स्वायत्त प्रभाव। बड़े पैमाने पर न्यूरोनल नुकसान एडी के प्रमुख रोग संबंधी लक्षणों में से एक है। पोस्ट-माइटोटिक न्यूरॉन्स को मरने के तरीकों में से एक सेल चक्र में एक्टोपिक प्रविष्टि के माध्यम से होता है, जो अक्सर रोग के शुरुआती चरणों में होता है।

हमने पहले मानव AD में होने वाले समान AD (R1.40) के ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में न्यूरोनल सेल साइकल इवेंट्स (CCE) की घटना का प्रदर्शन किया है। इसके अलावा, ये घटनाएँ अमाइलॉइड-अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) के अमाइलॉइडोजेनिक प्रसंस्करण पर निर्भर थीं, जो कि सीने में सजीले टुकड़े के जमाव से पहले होती हैं और ऊंचे न्यूरोइन्फ्लेमेशन के साथ मेल खाती हैं।

हाल ही में, हमने यह भी प्रदर्शित किया है कि टूल-लाइक रिसेप्टर -4 (टीएलआर 4) ने न्यूरोइन्फ्लेमेशन त्वरित न्यूरोनल सीसीई की मध्यस्थता को शामिल किया, जबकि एनएसएआईडी के माध्यम से सूजन को पूरी तरह से अवरुद्ध न्यूरोनल सीसीई और माइक्रोग्लियल सक्रियण को कम कर दिया। हमारे हाल के काम से पता चलता है कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन, माइक्रोग्लिया के लिए स्वायत्त कोशिका, साइक्लिन डी 1 की न्यूरोनल अभिव्यक्ति को प्रेरित करती है, डीएनए की प्रतिकृति, जो न्यूरोडीजेनेरेशन के साथ सह-अंदर होती है।

हम वर्तमान में विभिन्न तंत्रों की खोज कर रहे हैं जिसके द्वारा माइक्रोग्लियल न्यूरोइन्फ्लेमेशन न्यूरोनल सीसीई को ट्रिगर कर सकता है और विभिन्न आनुवंशिक मॉडल और इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करके माइटोटिक रूप से सक्रिय न्यूरॉन्स अंततः कैसे मर जाते हैं।

न्यूरॉन्स

माइटोटिक रूप से सक्रिय न्यूरॉन

वर्तमान लैब सदस्य

सुश्री निकोल मेफिसो (एचएस सीनियर रिसर्च स्पेशलिस्ट) - लैब मैनेजर
डॉ शनाया जियांग - पोस्टडॉक्टोरल सदस्य
सुश्री जेसिका बाइंडर - बीएसजीपी छात्र
सुश्री ली वेस्टन - बीएसजीपी छात्र

लैब संपर्क:

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